Destaques
A ivermectina, um agente antiparasitário aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, foi considerado um inibidor da replicação do SARS-CoV-2 em laboratório.
A ivermectina pode ser eficaz para o tratamento de COVID-19 leve de início precoce em pacientes adultos.
A eliminação viral precoce de SARS-CoV-2 foi observada em pacientes tratados com ivermectina.
A remissão de febre, tosse e dor de garganta não diferiu entre os grupos de tratamento. Nenhum evento adverso grave foi observado.
Ensaios maiores serão necessários para confirmar esses achados preliminares.
Resumo
A ivermectina, um agente antiparasitário aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA, inibiu a replicação in vitro da síndrome respiratória aguda grave do coronavírus 2 (SARS-CoV-2). Um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo foi conduzido para determinar a rapidez da eliminação viral e a segurança da ivermectina entre pacientes adultos com SARS-CoV-2. O ensaio incluiu 72 pacientes hospitalizados em Dhaka, Bangladesh, que foram designados a um dos três grupos: ivermectina oral sozinha (12 mg uma vez ao dia por 5 dias), ivermectina oral em combinação com doxiciclina (12 mg de ivermectina em dose única e 200 mg de doxiciclina em dia 1, seguido por 100 mg a cada 12 h durante os próximos 4 dias), e um grupo de controle com placebo. Os sintomas clínicos de febre, tosse e dor de garganta foram comparáveis entre os três grupos. A depuração virológica foi mais precoce no braço de tratamento com ivermectina de 5 dias em comparação com o grupo de placebo (9,7 dias vs 12,7 dias; p = 0,02), mas este não foi o caso para o braço de ivermectina + doxiciclina (11,5 dias; p = 0,27). Não houve eventos adversos graves a medicamentos registrados no estudo. Um curso de 5 dias de ivermectina foi considerado seguro e eficaz no tratamento de pacientes adultos com COVID-19 leve. Ensaios maiores serão necessários para confirmar esses achados preliminares.
Introdução
A doença coronavírus 2019 (COVID-19), causada pela nova síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2), tornou-se uma pandemia global de alta prioridade ( Johns Hopkins University of Medicine, 2020 ). Oitenta e um por cento dos casos são classificados como leves, para os quais o manejo sintomático em casa e o monitoramento da deterioração clínica são recomendados ( Centers for Disease Control and Prevention, 2020 ). Apesar de fornecer tratamento sintomático, um medicamento terapêutico que limitaria o curso da infecção é muito necessário.
A ivermectina, um medicamento antiparasitário popular, atua no SARS-CoV-2 evitando que as proteínas virais entrem no núcleo da célula hospedeira ( Caly et al., 2020 ). A triagem de drogas virtual recente identificou a doxiciclina como um inibidor potencial da protease semelhante à papaína SARS-CoV-2 ( Wu et al., 2020 ). Um estudo observacional no qual os pacientes foram tratados com uma dose única de ivermectina e várias doses de doxiciclina para o tratamento de COVID-19 rendeu melhorias consideráveis nos sintomas e na resposta viral ( Alam et al., 2020 ). Um estudo retrospectivo recente descobriu que pacientes hospitalizados que receberam ivermectina com outros tratamentos (por exemplo, azitromicina e hidroxicloroquina) tiveram uma mortalidade mais baixa do que aqueles que não receberam ivermectina ( Rajter et al., 2020 ). Mais estudos são necessários para verificar esses achados. Essa necessidade é ainda mais enfatizada pela observação de que o SARS-CoV-2 se multiplica rapidamente no trato respiratório e que a evidência de modelos animais mostra níveis três vezes mais altos de ivermectina no tecido pulmonar do que no plasma em 1 semana após a dosagem oral ( Chiu e Lu, 1989 ; Lespine et al., 2005 ). Este estudo piloto foi realizado para avaliar a rapidez da eliminação viral e a segurança de um curso de 5 dias de ivermectina ou uma dose única de ivermectina + um curso de 5 dias de doxiciclina no tratamento de COVID-19 leve em adultos.
Métodos
Um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo foi conduzido para determinar a rapidez da eliminação viral e a segurança da ivermectina entre pacientes adultos com SARS-CoV-2. O ensaio incluiu 72 pacientes hospitalizados em Dhaka, Bangladesh, que foram designados a um dos três grupos: ivermectina oral sozinha (12 mg uma vez ao dia por 5 dias), ivermectina oral em combinação com doxiciclina (12 mg de ivermectina em dose única e 200 mg de doxiciclina em dia 1, seguido por 100 mg a cada 12 h durante os próximos 4 dias), e um grupo de controle com placebo. Os critérios de inclusão foram idade 18-65 anos; internado nos últimos 7 dias; presença de febre (≥37,5 ° C), tosse e / ou dor de garganta; diagnosticado positivo para SARS-CoV-2 por PCR de transcrição reversa em tempo real (rRT-PCR). Os pacientes foram excluídos se fossem alérgicos a ivermectina ou doxiciclina, ou se houvesse potencial para uma interação medicamentosa com ivermectina ou doxiciclina; tinha doenças crônicas (por exemplo, doença isquêmica do coração, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia documentada, doença renal crônica, doença hepática crônica); recebeu ivermectina e / ou doxiciclina nos últimos 7 dias; estavam grávidas ou amamentando; ou participou de qualquer outro ensaio clínico no último mês.
Os pacientes foram submetidos a um exame físico para sintomas relacionados ao COVID-19 e seus sinais vitais foram registrados (por exemplo, temperatura, pressão arterial, frequência de pulso, saturação de oxigênio e frequência respiratória). Swabs nasofaríngeos foram obtidos para confirmar a presença de SARS-CoV-2 por rRT-PCR no dia da inscrição e, em seguida, nos dias 3, 7 e 14. Após o dia 14, os pacientes foram acompanhados semanalmente até que fosse encontrado o teste -negativo.
O sangue venoso foi coletado para parâmetros sanguíneos na inscrição e no dia 4 (hemograma completo, creatinina, alanina aminotransferase, açúcar no sangue aleatório). Uma radiografia de tórax e ECG foram avaliados na inscrição e no dia 3. Os biomarcadores sanguíneos foram medidos na inscrição e no dia 7 (proteína C reativa (CRP), ferritina, lactose desidrogenase (LDH) e procalcitonina). O RNA foi testado para SARS-CoV-2 por rRT-PCR direcionado a primers e sondas específicos para os genes ORF1ab e N, seguindo o protocolo do Centro Chinês para Controle e Prevenção de Doenças; submetido a amplificação (kit de sondas universais iTaq One-Step; Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules, CA, EUA) em um sistema de detecção de PCR em tempo real Bio-Rad CFX96 (Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules CA, EUA). Um caso positivo teve um valor de limite de ciclo (Ct) de <40. Outras informações coletadas incluíram dados demográficos e detalhes de qualquer comorbidade, uso de medicamentos e hospitalização anterior como parte do histórico médico. Os dados foram inseridos no software SPSS versão 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).
Os desfechos primários foram o tempo necessário para a depuração virológica (um resultado rRT-PCR negativo em esfregaço nasofaríngeo) e remissão da febre (≥37,5 ° C) e tosse em 7 dias. Os desfechos secundários incluíram falha em manter uma SpO 2 > 93% apesar da oxigenação e dos dias de suporte de oxigênio, a duração da hospitalização e todas as causas de mortalidade. Os resultados de segurança do medicamento registrados foram eventos adversos que ocorreram durante o tratamento e pós-tratamento, e a descontinuação do medicamento em estudo durante o ensaio.
Resultados
Descritores de estudo
Um total de 72 de 113 pacientes que consentiram foram incluídos no estudo; 24 pacientes foram incluídos por braço do estudo. Um paciente de cada um dos grupos ivermectina + doxiciclina e placebo e dois pacientes do grupo ivermectina de 5 dias retirou seu consentimento durante o estudo devido a obrigações familiares e falta de vontade de ser testado posteriormente. As características pré-tratamento (dados demográficos, história clínica, co-morbidade e valores laboratoriais) foram comparáveis entre os três grupos de tratamento. A média de idade foi de 42 anos e 54% eram do sexo feminino. A duração da doença antes da avaliação era em média 3,83 dias.
A duração média da hospitalização após o tratamento foi de 9,7 dias (intervalo de confiança de 95% (IC) 8,1-11,0 dias) no grupo placebo, 10,1 dias (IC 95% 8,5-11,8 dias) no grupo ivermectina + doxiciclina e 9,6 dias ( IC 95% 7,7-11,7 dias) no grupo de ivermectina isolada ( p = 0,93). Nenhum dos pacientes inscritos necessitou de oxigênio ou teve eventos adversos graves com medicamentos registrados. Os valores médios dos biomarcadores sanguíneos (CRP, LDH, procalcitonina e ferritina) caíram desde a linha de base até o dia 7 em todos os três grupos e essas alterações foram significativas para CRP ( p = 0,02) e LDH ( p = 0,01) no 5- braço de ivermectina no dia e para LDH no grupo placebo ( p = 0,01).
No momento da inscrição, 82,6% (19/23) dos pacientes no grupo de placebo, 73,9% (17/23) no grupo de ivermectina + doxiciclina e 77,3% (17/22) no grupo de ivermectina de 5 dias foram registrados como tendo febre, entre os quais 84,2% (16/19), 94,1% (16/17) e 100% (17/17), respectivamente, estavam afebril no dia 7. Da mesma forma, 65,2% (15/23) no placebo grupo, 82,6% (19/23) no grupo ivermectina + doxiciclina, e 81,8% (18/22) no grupo ivermectina de 5 dias teve uma tosse na inscrição. No dia 7, isso caiu para 40% (9/15), 63,2% (7/19) e 61,1% (7/18), respectivamente, para tosse. Dor de garganta estava presente na inscrição em 17,4% (4/23), 13% (3/23) e 18,2% (4/22) dos pacientes no grupo de placebo, grupo de ivermectina + doxiciclina e grupo de ivermectina de 5 dias, respectivamente, e no dia 7, a dor de garganta diminuiu em 75% (3/4), 33,3% (1/3) e 75% (3/4) dos pacientes, respectivamente. É importante ressaltar que essas alterações não foram estatisticamente significativas para febre ( p = 0,35 ep = 0,09), tosse ( p = 0,18 ep = 0,23) ou dor de garganta ( p = 0,35 ep = 0,09) nos grupos ivermectina + doxiciclina e ivermectina de 5 dias quando comparados ao placebo.
Eliminação viral
A duração média da depuração viral foi de 9,7 dias (IC 95% 7,8-11,8 dias) para o braço de ivermectina de 5 dias ( p = 0,02), 11,5 dias (IC 95% 9,8-13,2 dias) para ivermectina + doxiciclina ( p = 0,27) braço e 12,7 dias (IC 95% 11,3–14,2 dias) para o grupo placebo. A análise de sobrevida de Kaplan-Meier revelou que a proporção de pacientes em risco de SARS-CoV-2 foi significativamente reduzida no grupo de ivermectina de 5 dias ( Figura 1 , abaixo). A depuração virológica no grupo de ivermectina de 5 dias foi significativamente mais precoce em comparação com o grupo de placebo nos dias 7 e 14 (razão de risco (HR) 4,1, IC de 95% 1,1–14,7 ( p = 0,03) e HR 2,7, IC de 95% 1,2– 6,0 ( p = 0,02)). A tendência foi semelhante para o grupo ivermectina + doxiciclina nos dias 7 e 14, mas não foi estatisticamente significativa (HR 2,3, IC 95% 0,6–9,0 ( p = 0,22) e HR 1,7, IC 95% 0,8–4,0 ( p = 0,19)).
Discussão
Os medicamentos ivermectina e doxiciclina são comumente usados no mundo em desenvolvimento e foram considerados seguros e eficazes no tratamento de infecções parasitárias e bacterianas. Os medicamentos são acessíveis (o custo total de 5 dias varia de US $ 0,60 a US $ 1,80 para ivermectina de 5 dias) e prontamente disponíveis em Bangladesh e, portanto, são uma alternativa altamente atraente para o tratamento de pacientes com COVID-19. O objetivo deste estudo foi investigar o papel da ivermectina sozinha ou em combinação com a doxiciclina no tratamento de pacientes adultos com COVID-19 apresentando sintomas leves. Esperava-se que o tratamento no início da infecção diminuísse a carga viral, encurtasse a duração da doença e parasse a transmissão.
Um curso de 5 dias de ivermectina resultou em uma eliminação mais precoce do vírus em comparação com o placebo ( p = 0,005), indicando que a intervenção precoce com este agente pode limitar a replicação viral no hospedeiro. No grupo de ivermectina de 5 dias, houve uma queda significativa na PCR e LDH no dia 7, que são indicadores da gravidade da doença. É digno de nota que o valor Ct do ácido nucleico viral (indicador de carga viral) caiu significativamente em comparação com o grupo de placebo no dia 7 e no dia 14. Na ausência de comorbidade, um curso de 5 dias de tratamento com ivermectina mostrou SARS- mais rápido Eliminação do vírus CoV-2 em comparação com o braço do placebo (9 vs 13 dias; p = 0,02).
Embora a amostra do estudo tenha sido muito pequena ( n = 72) para tirar quaisquer conclusões sólidas, os resultados fornecem evidências do benefício potencial da intervenção precoce com o medicamento ivermectina para o tratamento de pacientes adultos com diagnóstico de COVID-19 leve. Em primeiro lugar, a intervenção precoce promoveu uma eliminação viral mais rápida durante o início da doença, o que pode ter evitado o envolvimento significativo do sistema imunológico e acelerado a recuperação. Em segundo lugar, a intervenção precoce reduziu a carga viral mais rapidamente, portanto, pode ajudar a bloquear a transmissão da doença na população em geral. Um ensaio clínico controlado randomizado maior de tratamento com ivermectina parece ser garantido para validar esses achados importantes.
Fonte de financiamento
Este trabalho foi apoiado pela Beximco Pharmaceutical Limited, Bangladesh.
Revisão ética
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Revisão Institucional (Comitê de Revisão de Pesquisa e Comitê de Revisão Ética) de icddr, be subsequentemente pelo Comitê Nacional de Revisão de Ética do Conselho de Pesquisa Médica de Bangladesh e Comitê Consultivo de Estudos Clínicos da Diretoria Geral de Administração de Medicamentos, Governo de Bangladesh. consentimento informado por escrito foi obtido de todos os pacientes.
Declaração de interesses
Os autores declaram que não existem interesses financeiros concorrentes ou relações pessoais que possam ter influenciado o trabalho descrito neste artigo.
Conflitos de interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Contribuições do autor
JDC, AGR, WAK, KZ, JS, concebeu e desenhou o estudo. RY, MAH, AK, SA, MMK, CSP, MSH, MR e ABA fizeram contribuições substanciais na revisão do desenho do estudo e aquisição de dados. SA, MMK, MSH e ABA coordenaram a coleta de amostras e supervisionaram a coleta de dados. MR e MKS conduziram e analisaram os resultados laboratoriais. MSH analisou os dados e WAK, SA, MMK, CSP e MSH interpretaram os dados. WAK e SA conduziram a revisão da literatura e redigiram o manuscrito. MMK, MSH e ABA contribuíram com a revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante. JDC, AGR, WAK, KZ, JS, MSF, MR, RY, MAH e AK revisaram criticamente o manuscrito. Todos os autores contribuíram para aprovação final da versão a ser submetida.
Acordo de Autor
Todos os autores viram e aprovaram a versão final do manuscrito que está sendo submetido. O artigo é um trabalho original dos autores, não recebeu publicação anterior e não está sendo considerado para publicação em outro lugar.
Reconhecimentos
Gostaríamos de expressar nosso sincero apreço e gratidão à equipe do hospital que ajudou a coordenar o estudo e aos pacientes que participaram. Este estudo de pesquisa foi financiado pela B eximco Pharmaceutical Limited (BPL), Bangladesh. icddr, b reconhece com gratidão o compromisso da BPL com seus esforços de pesquisa. A icddr, b também agradece aos governos de Bangladesh, Canadá, Suécia e Reino Unido por fornecerem apoio básico / irrestrito.
Referências
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